Exon Skipping, amikor a remény nem mindenkinek ugyanaz
- NM Izmok Gyógyulásáért Alapítvány
- 3 nappal ezelőtt
- 6 perc olvasás
Az utóbbi időben egyre több magyar Duchenne-izomdisztrófiás gyermek kerül be exon skipping kísérletekbe. Sok család számára ez hatalmas reményt jelent, és teljesen érthető, hogy mindenki kapaszkodót keres egy ilyen súlyos betegségnél.
Sokan kérdezik tőlünk, hogy Marcinál miért nem próbálkozunk ilyen kísérletbe kerüléssel.
A válasz sajnos nagyon bonyolult, ezért úgy gondoltam, írok erről a teljes kép megértése érdekében.
Miért fontos erről beszélni?
Amikor egy-egy sikeres klinikai vizsgálat híre terjed, nagyon könnyű azt érezni: „már van kezelés Duchenne-re.”
Pedig jelenleg inkább arról beszélhetünk, hogy bizonyos gyermekek számára vannak ígéretes lehetőségek, miközben sok család továbbra is kezelés nélkül marad.
Ez érzelmileg nagyon nehéz helyzetet tud teremteni, örülünk más gyerekek reményének, miközben tudjuk, hogy a saját gyermekünknek ez nem opció.
Az exon skipping hatalmas tudományos előrelépés. Minden ilyen sikeres kutatás közelebb viheti a tudományt ahhoz, hogy egyszer több gyermek számára legyen valódi segítség.
Fontos őszintén kimondani, hogy azok a családok is ugyanúgy küzdenek, ugyanúgy remélnek, ugyanúgy próbálnak jó életet biztosítani a gyerekeiknek, akiknek ma még nincs „megfelelő exon skippingjük”.
Mi az az exon skipping?
A Duchenne izomdisztrófiát a dystrophin gén hibája okozza. Ez a gén rendkívül hosszú, és úgynevezett exonokból épül fel.
Ebben a betegségben bizonyos mutációknál hiányzik egy vagy több exon, emiatt a szervezet nem tud a mozgáshoz elengedhetetlen működő dystrophint előállítani.
Az exon skipping egy olyan terápiás eljárás, amely "átugorja" a genetikai hiba helyét, hogy a szervezet képes legyen egy rövidebb, de még működőképes fehérje előállítására.
Nagyon fontos tény, hogy az exon skipping nem univerzális kezelés, hanem csak bizonyos mutációknál működhet.
1. Normál folyamat:
A DNS-ről átíródik a pre-mRNS, ami exonokból (fontos kódrészletek) áll.
Amikor az összes exon szépen sorban összekapcsolódik, az eredmény egy teljes értékű mRNS, amiből egy funkcionális, ép fehérje lesz.
2. A probléma (Duchenne esetén):
Ha az egyik exonban hiba van, a sejt vagy leállítja a gyártást, vagy egy teljesen használhatatlan fehérjét hoz létre. Ez vezet az izomsorvadáshoz.
3. Az Exon Skipping mechanizmusa:
AON: Ez egy kisméretű, mesterségesen előállított molekula, amit a fenti képen fésűvel ábrázolnak. Úgy tervezték, hogy pontosan a hibás exonhoz tapadjon hozzá. Az AON feladata elrejteni a hibás szakaszt a sejt elől. Olyan, mintha leragasztanánk egy hibás mondatot a szövegben, hogy az olvasó egyszerűen átugorja.
4. Az eredmény (Skipped mRNA)
A sejt összeilleszti az 1-es, 2-es, 4-es és 5-ös exont, a 3-ast pedig egyszerűen kihagyja.
Bár ez az mRNS rövidebb, és a fehérje nem lesz tökéletes, de részlegesen működni fog. Ez a Duchenne-es betegeknél azt jelenti, hogy a betegség lefolyása jelentősen lassulhat, és a tünetek enyhébbek lehetnek (hasonlóan a Becker-típusú izomsorvadáshoz).
Ez a technológia tehát nem javítja ki a gént, hanem "foltozza", hogy a sejt képes legyen valamilyen hasznos munkát végezni a hibás utasítás ellenére is.
Miért nem jó minden Duchenne-es gyermeknek?
Ahány Duchennes beteg van, annyiféle a mutáció is. A kívülállók sokszor egyetlen betegségként látják a Duchenne-t, de a valóságban genetikai szempontból nagyon eltérő csoportokról beszélünk.
Egy exon skipping kezelés mindig egy konkrét genetikai hibára készül. Ha egy gyermek mutációja nem illeszkedik ahhoz a mechanizmushoz, akkor a kezelés egyszerűen nem tud működni.
Marcinak például 47–54 exon deléciója van.
Ez azt jelenti, hogy a jelenleg fejlesztés alatt álló vagy elérhető exon skipping terápiák nem alkalmazhatók rá. Nem azért, mert „nem próbáljuk eléggé”, vagy mert kimarad valamiből, hanem mert genetikailag nem kompatibilis egyik kezeléssel sem.
Nincs egyedül ezzel. Sok Duchenne-es gyermek van, sőt talán ők vannak többségben, akinek ritkább, jelenleg nem célozható mutációja van.
Milyen exon skipping terápiák léteznek jelenleg Duchenne-ben?
Az utóbbi években az exon skipping a Duchenne izomdisztrófia egyik legismertebb kutatási irányává vált. Fontos azonban megérteni, hogy ezek a kezelések nem általános gyógymódok, hanem mindig meghatározott genetikai mutációkra készülnek.
Jelenleg a legismertebb exon skipping gyógyszerek és fejlesztések főként az alábbi exonokat célozzák:
exon 51
exon 53
exon 45
kisebb mértékben exon 44 és más ritkább célpontok.
Jelenleg engedélyezett exon skipping gyógyszerek
Az Egyesült Államokban több exon skipping készítmény is kapott gyorsított engedélyt az FDA-tól, például:
Eteplirsen (Exondys 51) – exon 51
Golodirsen (Vyondys 53) – exon 53
Casimersen (Amondys 45) – exon 45
Viltolarsen (Viltepso) – exon 53
Ezek azonban Európában nem kapták meg a forgalomba hozatali engedélyt, mert az Európai Gyógyszerügynökség nem találta kellően hatékonynak őket.
Jelenleg több új generációs exon skipping terápia is klinikai vizsgálati fázisban van, köztük Belgiumban is.
Fontos azonban tudni, hogy a klinikai vizsgálatoknak szigorú beválasztási feltételei vannak:
életkor,
járásképesség,
szteroidkezelés,
szív- és légzésfunkció,
és legfőképp a pontos genetikai mutáció alapján.
Ezért egy ígéretes vizsgálat sem jelent automatikusan lehetőséget minden Duchenne-es gyermek számára.
Hol lehet hitelesen tájékozódni?
A Duchenne-kezelésekkel kapcsolatos legfontosabb nyilvános adatbázis a:
Itt lehet keresni exon skipping vizsgálatokra, gyógyszernevekre, országokra, illetve aktív klinikai kutatásokra.
Hasznos lehet még:
Ezek az oldalak általában közérthetőbben is összefoglalják az aktuális kutatásokat és lehetőségeket.
Honnan lehet tudni, hogy kinek melyik exon skipping lehet megfelelő?
Az exon skipping terápia lehetősége mindig a pontos genetikai mutációtól függ. Egyes gyermekeknél exon 45 skipping jöhet szóba, másoknál exon 51 vagy 53, sokaknál pedig jelenleg nincs elérhető skipping.
Azt, hogy egy mutációhoz mely exon skipping illeszkedhet, általában neuromuszkuláris centrum tudja pontosan megmondani.
Léteznek online adatbázisok és úgynevezett exon skipping kalkulátorok is, de ezek önmagukban nem elegendők orvosi döntéshez.
DMD Exon Deletion Reading-Frame Checker (Leiden) az egyik legismertebb Duchenne mutációs adatbázis és frame checker. Meg lehet nézni:
milyen deléció „out-of-frame”,
mely exon skip állíthatná vissza az olvasási keretet,
és milyen Becker-szerű frame jöhetne létre elméletileg.
Leiden Open Variation Database (LOVD DMD)
Nagy nemzetközi DMD mutációs adatbázis.
Nagyon fontos azt is megérteni, attól, hogy egy skipping elméletileg „illeszkedik” egy mutációhoz, még nem biztos, hogy van hozzá aktív klinikai vizsgálat, vagy hogy a gyermek megfelel a beválasztási feltételeknek.
Marci 47–54 deléciójánál például a helyzet sokkal bonyolultabb, mert ez egy nagyobb deléció, és a jelenlegi legismertebb single-exon skipping terápiák nem fedik le.
Itt jön képbe a multi skipping:
Ebben az eljárásban egyszerre több exont próbálnának átugratni. Ez a megoldás sok Duchenne-kutató szerint hosszú távon az egyik legfontosabb irány lehet azoknak a gyerekeknek, akiknek nagyobb vagy bonyolultabb deléciójuk van.
A kutatók különösen sokat foglalkoznak például a 45–55 multi skippinggel.
Ez azért érdekes, mert természetes Becker-esetekben vannak emberek nagy 45–55 delécióval, akik meglepően enyhe tüneteket mutatnak. Ezért sokan úgy gondolják, hogy a 45–55 régió stratégiai célpont lehet.
Akkor miért nincs még kész kezelés?
Mert technikailag sokkal nehezebb.
A multi exon skippingnél több molekulát kell egyszerre pontosan célba juttatni és biztonságosan adagolni. Ez biológiailag és gyógyszer-technológiailag jóval bonyolultabb, mint egyetlen exon skippelése.
Jelenleg vannak preklinikai kutatások, állatkísérletek és laboratóriumi eredmények.
De a multi skipping még sokkal kevésbé előrehaladott, mint a single exon terápiák.
A Deléciók (exonok törlődése a genetikai kódból) a „klasszikus” exon skipping célpontok, de mi a helyzet más típusú mutációknál?
Pontmutációk
Pontmutációnál nem hiányzik exon, hanem egyetlen hibás „betű” van a génben.
Itt az exon skipping elméletben működhet, állatkísérletekben már bizonyították, hogy a technológia erre alkalmas lehet. Azonban a pontmutáció esetében ez túl nagy áldozatot jelentene, mert olyan mintha egyetlen betű elütése miatt egy egész oldalt kihagynánk egy könyvben. A teljes exon átugrásával túl sok hasznos információ is eltűnne és a hatásosság is kérdéses. Illetve külön-külön eljárást kialakítani minden egyes pontra túl nagy anyagi ráfordítást is jelentene.
Emiatt pontmutációra inkább más irányokat próbálnak kialakítani.
Az Ataluren gyógyszer kifejezetten nonsense mutációkra készült és nem exon skipping. Azonban ezzel a gyógyszerrel kapcsolatban is komoly aggályok merültek fel a hatásosság terén.
A jövőben valószínűleg a génszerkesztés jelenthet majd végső megoldást, ami jelenleg nagyon gyerekcipőben jár egy olyan betegségben, ahol minden várakozással töltött nap kockázatot jelent.
Duplikációk
A duplikációk nagyon érdekesek, mert elméletileg skippinggel szuperül kezelhetők lennének, a megduplázódott exon átugrásával.
Viszont sokkal ritkább kutatási terület, mert a betegek csak nagyon kis százalékát érinti ez a fajta mutáció, tehát nem lenne kifizetődő, ami nagyon csúnya valóság a gyógyszeriparban.
Emellett a duplikáció skippelése technikailag nehezebben kivitelezhető, hiszen fennáll a veszélye, hogy az exont és annak megduplázódását is kiütik a skippinggel, ami egy hibás gént fog eredményezni.
Kutatások folynak úgynevezett önszabályozó skippingekkel kapcsolatban, amik képesek lennének megérezni, ha egy exont már kiejtettek és az „ikerpárját” már nem módosítanák. Ennek a finomhangolása hosszadalmas és bonyolult folyamat és mivel a duplikációk tényleg ritkák a Duchenne betegségen belül is, így nem jelentenek eléggé nagy hasznot a gyógyszerfejlesztők számára, ahhoz, hogy lázasan sietnének annak megoldásával.
Más irányok:
Lassan kirajzolódik, hogy nagyon fontos a pontos genetikai diagnózis. Két Duchenne-es gyermek között terápiás szempontból óriási különbség lehet attól függően, hogy deléció, duplikáció, vagy pontmutáció áll-e a háttérben.
Miközben az exon skipping óriási tudományos előrelépés, és sok család számára valódi reményt jelenthet, nem szabad elfelejteni azokat a gyerekeket sem, akik genetikai okok miatt kimaradnak ezekből a lehetőségekből.
A Duchenne-közösség jelentős része ma még nem rendelkezik számára megfelelő skipping lehetőséggel.
Ezért is különösen fontosak azok a kutatási irányok, amelyek nem csak néhány specifikus mutációra adhatnak választ.
például a microdystrophin génterápiák,
a génszerkesztési technológiák,
vagy olyan gyógyszerek, mint a Duvyzat, amelyek nem egyetlen specifikus exonra főkuszálnak.
Ezek a kezelések jelenleg nem jelentenek végleges gyógyulást, de azért fontosak, mert elvileg sokkal szélesebb Duchenne-populáció számára nyújthatnak segítséget.
Talán a Duchenne jövője végül nem egyetlen „csodamegoldás” lesz, hanem több különböző terápia kombinációja. És talán egyszer azoknak a családoknak is valódi lehetőség jut majd, akik ma még csak kívülről figyelik a klinikai vizsgálatok híreit.
Hozzászólások